AMPK und mTOR

Hast du dich schon mal gefragt, was AMPK und mTOR sind, wie sie funktionieren und wofür sie gut sind? Heute erklären wir es dir und beantworten diese Fragen.

Was sind AMPK und mTOR

AMPK und mTOR sind zwei biomolekulare Regulatoren des Stoffwechsels, die darauf abzielen, ein energetisches Gleichgewicht je nach Situation, in der wir uns befinden, zu erreichen:

Beide Konzepte wurden von den Medien stark verzerrt, indem versucht wurde, ein so komplexes Feld wie die Transkriptomik auf ein Minimum zu reduzieren.

Zunächst möchte ich sagen, dass in diesem Artikel ein grundlegender und oberflächlicher Ansatz dieser Konzepte mit möglichst verständlicher Sprache verfolgt wird.

Man muss bedenken, dass wir über ein extrem komplexes Forschungsfeld sprechen, das ein tiefes Verständnis von Bereichen wie Metabolomik oder Proteomik erfordert.

Los geht’s!

Was ist AMPK

AMPK ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die als Schlüsselregulator und Sensor in der Zellenergie-Regulation fungiert und deren Aktivierung den Katabolismus fördert und den Anabolismus hemmt, indem sie die Energieproduktion aus Substraten erhöht und den Energieverbrauch bei Reduktionsreaktionen hemmt.

AMPK steht für AMP-aktivierte Proteinkinase.

AMP ist ein Nebenprodukt des Abbaus von ATP, unserer energetischen Währung.

Daher bedeutet ein Anstieg der intrazellulären AMP-Konzentrationen, dass das ATP:AMP-Verhältnis sinkt, was ein Signal für Energiemangel ist und AMPK aktiviert, indem es an die AMP-empfindlichen Rezeptoren seiner Gamma-Untereinheit bindet.

Abbildung I. Struktur des Adenosinphosphats (Mono-, Di- und Tri-).

AMPK besteht aus 3 Untereinheiten (Alpha, Beta und Gamma), von denen jede an einen anderen Signalgeber gebunden ist; und jede Untereinheit besteht wiederum aus Subtypen, wobei Alpha 1, 2; Beta 1, 2; Gamma 1, 2, 3… umfasst.

AMPK ist auch ein Begriff, der weit verbreitet, aber falsch verwendet wird, da AMPK eine Familie von 13 Kinasen ist, die im menschlichen Genom vorkommen, und wir sollten angeben, auf welche Isoform wir uns beziehen, um Verwirrung zu vermeiden.

Es ist jedoch wichtig zu verstehen, dass AMPK kein einfaches und statisches System ist, sondern ein Kompendium von Proteinen mit Einheiten und Untereinheiten, die spezifische Funktionen erfüllen und heterogen in den Geweben des Körpers verteilt sind.

Was ist mTOR

mTOR ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die funktionelle Komplexe mit anderen Proteinen bildet, weshalb sie als mTORCx bekannt ist, die sich wiederum in zwei Unterkomplexe aufteilt:

1. mTORC1
2. mTORC2

Jeder besitzt spezifische Untereinheiten: mTOR, Raptor, mLST8, PRAS40; bzw. mTOR, Rictor, mSin1, Protor, mLST8.

Diese Einheiten beeinflussen die Aktivität jedes mTOR-Komplexes unterschiedlich, reagieren auf verschiedene chemische Reize, und es ist wichtig, die Rolle jeder Untereinheit zu kennen, um genau zu wissen, wovon wir sprechen, wenn wir „mTOR“ sagen.

Aber darauf werde ich auch nicht näher eingehen, wir sprechen von mTOR und meinen damit mTORC1, und ich werde den Komplex immer als globales Konzept behandeln, außer ich beziehe mich speziell auf eines der Proteine, die ihn bilden.

Wie ist die Beziehung zwischen AMPK und mTOR

Man muss kein Genie sein, um zu erkennen, dass wir hier von zwei gegensätzlichen Konzepten sprechen, oder?

Abbildung II. REDOX-Reaktionen.

Es ist wichtig, dass ein Gleichgewicht zwischen beiden Proteinen besteht, da es eine allgemein negative Beziehung zwischen ihnen gibt (es gibt Ausnahmen, die aber den Rahmen dieses Artikels sprengen).

Sie wirken also wie in einem Staffellauf…

Abbildung III. Staffelstab bei einem Staffellauf.

Zuerst läuft der eine und gibt den Staffelstab an den anderen weiter, damit dieser das Rennen fortsetzt, und so wechseln sie sich ab, damit im Körper alles richtig funktioniert.

Die Überexpression eines der beiden Komplexe führt zu einer Dysregulation, die Gesundheitsstörungen verursacht.

Das Gleichgewicht zwischen beiden Sensoren zu verlieren ist nicht einfach, aber wenn es passiert, treten folgende Probleme auf:

Abbildung IV. Mechanismus, durch den die Dysregulation des AMPK/mTOR-Gleichgewichts zur Entstehung, Entwicklung und Resistenz von Tumoren führt.

Hier sind wir also, fest entschlossen:

• „…wie viele Stunden muss ich fasten, um mTOR komplett zu blockieren…“; oder
• „…wie oft muss ich essen, damit AMPK mTOR nicht blockiert und mein Wachstum verhindert?…“

So einfach ist das nicht, Leute!

Wie funktioniert AMPK

AMPK besteht, wie gesagt, aus 3 Untereinheiten:

• Alpha: wird durch die vorherige Aktivierung von Kinasen aktiviert, die „vorher“ kommen.

Stell dir eine Kaskade vor, die intrazelluläre Signalübertragung funktioniert so: einige Proteine oder Transkriptionsfaktoren werden aktiviert, andere blockiert…

So entstehen physiologische Effekte.

Abbildung V. Beispiel einer Signalübertragungskaskade, initiiert durch den Konsum von Kurozu, Resveratrol und Kalorienrestriktion, vermittelt durch SIRT1 und AMPK mit den finalen physiologischen Effekten.

• Beta: ist ein wichtiger Sensor für Glukose- (und Glykogen-) Konzentrationen
• Gamma: ist ein wichtiger Energiesensor, empfindlich gegenüber dem ADP:AMP-Verhältnis.

Aktivierung von AMPK

Die Aktivierung von AMPK erfolgt über verschiedene Mechanismen, unter anderem:

Abbildung VI. Aktivierung und Funktionen von AMPK.

Sie baut beschädigte Zellstrukturen ab, um daraus Energie zu gewinnen; Strukturen, die recycelt werden müssen, damit wir organisch gesund bleiben – die berühmte Autophagie, über die wir später noch sprechen.

Abbildung VII. Aktivierung und Funktionen beider mTOR-Komplexe.

Leucin und mTOR

Eines der meistdiskutierten Themen ist die Aktivierung von mTORC1 durch Leucin, was zwar stimmt, aber wieder nur eine einseitige Sicht auf ein komplexes Thema ist.

Aminosäuren im Allgemeinen, besonders die Präsenz von Leucin und Arginin in der Zelle modulieren die RAPTOR-Untereinheit von mTORC1.

Das geschieht durch die Aktivierung einer Unterfamilie von GTPasen namens Rag, die unidirektional mit RAPTOR interagieren.

Abbildung VIII. Effekte von zwei Energieverfügbarkeitszuständen auf die (In-)Aktivierung von mTOR.

Deshalb ist es wichtig (unter vielen anderen Gründen), Proteine zu konsumieren, um Muskelmasse aufzubauen; und Kalorien!

Wir brauchen einen Energieüberschuss, um einen der Hauptmechanismen des Zellwachstums zu aktivieren: mTORC1.

mTORC1 ist auch ein wichtiger Modulator der ribosomalen Biogenese, also der Vermehrung der Organellen, in denen die Proteine gebaut werden, die später Teil unseres Muskelgewebes sein werden.

Abbildung IX. Ribosomale Proteinsynthese mit mRNA und tRNA.

Wie ist die Interaktion zwischen AMPK und mTOR

Die Beziehung zwischen AMPK und mTOR ist komplex, und obwohl sie grob als „Antagonismus“ zusammengefasst wird, lassen die Mechanismen auch Raum für mögliche positive Interaktionen zwischen beiden Faktoren.

Großzügig zusammengefasst ist die Beziehung zwischen beiden Proteinen wie folgt:

Abbildung X. Biomolekulare Beziehung zwischen AMPK und mTOR.

mTORC1 wird durch einen Anstieg der intrazellulären Aminosäurekonzentration (über Rag/RAPTOR), durch eine allgemeine Erhöhung der Energieverfügbarkeit und durch Wachstumsfaktoren über mTORC2 aktiviert.

Die Aktivierung von mTORC1 hemmt 4EBP1, ein Mitglied der 4EBP-Familie, die wiederum eIF4E hemmt, einen Initiator der Proteinsynthese.

Außerdem aktiviert es die S6-Kinase, ein Protein, das direkt mit der Proteinsynthese und dem Zellwachstum verbunden ist.

Abbildung XI. Effekte von mTORC1 und nachgeschaltete Aktivierung auf die Muskelproteinsynthese.

mTORC1 wird direkt durch die Blockade der Phosphorylierung von RAPTOR durch AMPK gehemmt, daher besitzt AMPK einen direkten Hemmmechanismus für mTORC1.

Rheb ist der direkteste Aktivator von mTORC1, der ebenfalls durch einen von AMPK unabhängigen, aber energieabhängigen Mechanismus namens PRAK blockiert wird.

AMPK aktiviert auch TSC, zwei funktionelle Komplexe, die Rheb blockieren, daher besitzt AMPK auch indirekte Mechanismen zur Hemmung von mTORC1. TSC wird durch die Aktivierung des insulinabhängigen PI3K-Akt-Wegs gehemmt, der auch mTORC2 reguliert, sodass dieser Unterkomplex die Wirkung von AMPK auf die Hemmung von mTORC1 ausgleichen kann.

Abbildung XII. Aktivierungskaskade IRS-PI3K-AKT zur Aktivierung von mTORC1.

Wie ist die Beziehung zur Autophagie?

Ebenso regulieren beide die Autophagie:

AMPK fördert die Autophagie durch Aktivierung des ULK1-Komplexes, während mTOR sie hemmt, indem es denselben Komplex an einer anderen Stelle phosphoryliert:

Abbildung XIII. Aktivierung und Inaktivierung von ULK1 durch Phosphorylierung, vermittelt durch mTORC1 und AMPK.

Beide Mechanismen regulieren den Autophagieprozess, der wiederum Prozesse wie Alterung, Entstehung bestimmter Krebsarten, neuroendokrine Störungen… beeinflusst.

Fazit

Solange sie physiologisch im Gleichgewicht sind, gibt es keinen Grund zur Sorge.

Kein Fasten, keine Einschränkungen… macht euch nicht zu viele Gedanken über die molekularen Mechanismen, die bestimmten physiologischen Effekten zugrunde liegen, sondern konzentriert euch darauf, einen so gesunden Lebensstil wie möglich zu pflegen, der zu euren Zielen passt.

Abbildung XIV. Effekte der Autophagie im Körper.

Quellen

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